Cancerul – boala genetica?

“DA” – la originea lui cancerul este o boala genetica
Cancerul reprezinta o alterare la nivelul informatiei genetice produse de agentii oncogeni
S-au indentificat cel putin 4 categorii de gene implicate in aparitia bolii:
Proto-oncogenele (in forma activa oncogene)
Genele supresoare tumorale (antioncogenele)
Genele aparatului de replicare si reparare a ADN si genele ciclului celular
Genele senescentei si/sau apoptozei
Pentru aparitia unei tumori maligne este necesara mai mult de o modificare genetica
Cancerul – boala genetica
Evolutia cancerului este guvernata de combinatia dintre activarea proto-oncogenelor si inactivarea genelor supresoare tumorale.
Consecintele biologice cele mai evidente ale acestor alterari genetice sunt:
Proliferarea celulara autonoma
Capacitatea de a activa formarea de noi vase sangvine
Instabilitatea genetica exegerata consecutiva dereglarilor in repararea ADN-ului
Posibilitatea de replicare nelimitata consecutiva diminuarii apoptozei
Potentialul invaziv – capacitatea invaziei locale si formarii de metastaze

Bazele moleculare ale cancerului
ONCOGENE
Oncogene
Fiecare etapa din cadrul transformarii maligne este determinata de un numar limitat de modificari genetice.
PROTO-ONCOGENA - o gena normala cu functii in controlul:
Semnalizarii intercelulare
Diferentierii
Proliferarii celulare
Motilitatii
Supravietuirii celulare
ONCOGENA- o gena a carei functie este activata in cancer
Activarea proto-oncogenelor se realizeaza prin:
Mutatii punctiforme - duc la activarea anumitor enzime
Deletii - suprima regiuni reglatoare negative ale unor proteine
Amplificari genice - cresterea exprimarii unor gene
Translocatii cromozomiale
Activare unei proto-oncogene cu aparitia unei oncogene e un mecanism dominant, adica modificarea unei singure alele este suficienta pentru initierea sau progresia unui cancer
Oncogene
In ultimii 20 de ani au fost identificate aproximativ 60 de proto-oncogene.
Majoritatea codifica proteine cu rol in transmiterea unor semnale in interiorul celulei.
Gena SRC, prima oncogena identificata in 1976, reprezinta o versiune modificata a unei gene celulare incorporata in genomul unui retrovirus aviar ce determina sarcomul Rous.
Oncogenele cel mai frecvent activate in cancerele umane sunt:
ERBB2 - cancer ovar/san.
Familia RAS - mai ales KRAS-pulmon, colon-rectal, pancreatic.
MYC - cancer san, esofag, leucemii acute si cronice.
Localizarea oncogenelor
Proto-oncogena cERB-B2
Aparitia oncogenei este consecinta amplificarii genei normale
E situata pe cromozomul 17q21
Codifica o proteina transmembranara cu structura de receptor pentru factorul de crestere epidermal. Domeniul intracelular al receptorului are activitate trozinkinazica
Supraexprimarea genei determina activarea semnalului de fosforilare a tirozinei, favorizand cresterea.
In 27% din cancerele mamare avansate gena este amplificata.
Proto-oncogena cERB-B2  - continuare
Pentru blocarea actiunii cERB-B2 s-au sintetizat anticorpi neutralizanti si  inhibitori specifici ai activitatii tirozinkinazei

TRASTUZUMAB - HERCEPTIN e un anticorp monoclonal ce se leaga de domeniul extracelular al proteinei transmembranare codificate de cERBB2
Determina remisiuni complete si partiale in 13-20% din cancerele mamare metastatice
Determina cresterea supravietuirii la 1 an si cresterea timpului pana la progresia bolii
E bine tolerat
Proto-oncogenele - RAS
Codifica proteina p21:
Este ancorata de suprafata citoplasmatica a membranei celulare printr-un fragment lipidic
Transmite semnalele spre nucleu si alte componente celulare
Au rol in determinarea formei celulei
Interactioneaza indirect cu tironzinkinazele activate
Se comporta ca “amplificatori “ ce cresc forta semnalului generat de activarea receptorilor de la suprafata celulei.
In forma activa proteinele ras se leaga de GTP catalizandu-i hidroliza in GDP, dupa care revin la forma inactiva.
Au efect pro sau antiapoptoic in functie de proteinele cu care se cupleaza
Proto-oncogenele – RAS - continuare
Oncogenele provenite din proto-oncogenele RAS prezinta frecvent mutatii non sens intr-un numar limitat de codoni in situsul de legare a GTP de enzima: astfel hidroliza GTP devine imposibila
Prin activarea RAS celula este stimulata continuu
In 15-30% din cancerele umane exista mutatii la nivelul genelor RAS
Proto-oncogena c-MYC
Activarea proto-oncogenei c-MYC se produce prin:
Amplificarea regiunii continand gena de pe cromozomul 8
Translocatie cromozomiala in diverse forme de leucemie
Codifica un factor de transcriptie ce se leaga specific de anumite nucleotide din ADN.
Este implicata in controlul proliferarii celulare normale
Promoveaza diviziunea celulara prin favorizarea tranzitiei celulelor din faza G0 in faza G1
Activeaza alte gene promitotice favorizand transcriptia lor
Induce apoptoza in faza G1 si S a ciclului celular:
Privarea celulei de factori de crestere induce apoptoza prin activarea proto-oncogenei c-MYC
Oncogena c-MYC apare in limfomul Burkitt, cancer pulmonar, neuroblastom
Proto-oncogena - BCL 2
Este situata pe cromozomul 18q 21 la nivelul punctului de rupere al translocatiei 14-18
Apartine unei familii de gene: BCL-2, BCL-XL , BAX, BAD, BAK, BIK
Genele BAX, BAD, BAK, BIK au rol proapoptoic
Genele BCL-2 si BCL-Xl au rol antiapoptoic
Esential este raportul dintre produsii proteici ai acestor gene
Proto-oncogena - BCL 2 - continuare
Codifica o proteina capabila se prelungeasca durata de viata a unei celule impiedicand declansarea apoptozei

Studiile biochimice  au relevat ca aceasta proteina regleaza permeabilitatea memebranei mitocondriale

Leziunile mitocondriale si revarsarea continutului mitocondrial in citoplasma reprezinta principalul semnal ce declanseaza apoptoza.

Proteina Bcl2 mentine inchise canalele mitocondriale si astfel permite supravietuirea celulelor.

Gena BCL2 e modificata in limfoame (limfomul nonHodgkin cu celule B) si in unele leucemii.
GENE SUPRESOARE TUMORALE
Gene supresoare tumorale
Genele supresoare tumorale sau antioncogenele au rol in controlul cresterii si diviziunii celulare
Modificarea lor in cursul procesului de carcinogeneza duce la pierderea unei functii esentiale pentru mentinerea proliferarii celulei normale.
Pierderea functiei unei gene supresoare tumorale e in general un mecanism recesiv - ambele copii ale genei trebuie inactivate pentru a dezactiva functia corespunzatoare
Inactivarea genelor supresoare tumorale se produce prin:
Pierderea alelelor
Insertii sau deletii care bruiaza citirea genei
Diminuarea transcriptiei consecutiv alterarii regiunii promotoare
Mutatii punctiforme ce schimba natura terminatiilor esentiale in activitatea proteinei corespondente
Gene supresoare tumorale - continuare
Sunt impartite in 2 grupuri principale:
Gene “paznici ai barierelor”
Produsii lor controleaza barierele ce se gasesc in puctele cheie ale proliferarii celulare
Sunt reglatori negativi ai ciclului celular
Actioneaza ca frane in controlul diviziunii celulare
Gene ”portari”
Produsii lor controleaza precizia diviziunii celulare, mai putin durata si viteza ciclului celular
Sunt implicate in repararea ADN-ului si controlul stabilitatii genomice
Inactivarea lor nu stimuleaza diviziunea celulara in sine, ci sensibilizeaza celula, determinand-o sa acumuleze rapid alte modificari genetice
Gene supresoare tumorale
Genele supresoare tumorale au fost identificate prin studiul virusurilor cu ADN si analiza sindroamelor tumorale familiale.

In 1971 Knudson a propus ipoteza “dublei lovituri” pentru a explica caracterul ereditar al retinoblastomului. El a postulat ca intr-un mediu familial este posibil ca indivizii sa nu mosteneasca decat o singura copie normala a genei, cealalta alela fiind fie inactivata, fie pierduta, fie partial eficace. In consecinta acesti indivizi au nevoie de o singura mutatie suplimentara pentru a dezactiva copia restanta a genei, pierzind astfel in totalitate functia corespunzatoare

Este posibil ca acest tip de cancer sa apara si sporadic. In acest caz sunt necesare doua evenimente mutagene consecutive pentru a inactiva cele 2 copii ale genei in aceeasi celula

S-a elaborat conceptul de gena supresoare tumorala recesiva
Virusuri cu ADN Multe virusuri ADN asociate cancerelor (HPV, EBV, HBV) codifica proteine virale complexe capabile sa sechestreze si inactiveze proteinele celulare.

Virusul papilomului uman codifica doua proteine distincte:
E7- neutralizeaza pRb
E6- neutalizeaza p53
S-a sugerat ca pRb si p53 ar putea avea functii similare si complementare cooperand la reglarea diviziunii celulare
In cancerul colului uterin mutatiile genei p53 nu sunt frecvente, dar proteina p53 este inactivata prin cuplarea cu proteina virala E6 produsa de HPV, rezultand degradarea rapida si eliminarea p53.
Gena p53 - ”gardianul genomului”
Este situata pe cromozomul 17p13
Codifica o fosfoproteina ce se acumuleaza in mediul celular ca raspuns la diferite forme de stres, mai ales cosecutiv lezarii ADN.
Proteina p53
Este localizata in nucleu
Durata de supravietuire scurta aproximativ 15 min.
In conditii normale este in cantitate foarte redusa
Exista sub doua forme fosforilata si nefosforilata
Este reglator al transcriptiei influentand exprimarea a zeci de gene ce intervin in:
Controlul ciclului celular
Inductia apoptozei
Repararea ADN
Controlul diferentierii
Gena p53
Functiile proteinei p53:
Factor de transcriptie
Stimuleaza transcrierea genelor care contin la nivelul promotorului un situs de legare cu p53:
Gena Mdm2 – reglator negativ al p53
Gena Gadd45 – Growth arrest DNA damage inducible
Gena Waf-1 – un inhibitor al CDK in G1
Inhiba transcriptia genelor c-Fas, c-Jun, Rb
Inhibitor al replicarii ADN
Prin interactiunea cu proteine cheie ale sintezei ADN
Exemplu proteina RPA (replicator proteina A)

Gena p53
In celulele supuse unor nivele tolerabile de stres genotoxic activarea p53 se traduce prin:
Oprirea ciclului celular
Retragerea temporara a celulei din compartimentul proliferativ
Inducerea diferentierii
Daca celulele sunt confruntate cu nivele crescute de stres genotoxic, p53 induce apoptoza, astfel se elimina celulele ce prezinta alterari cu potential oncogen.
Pierderea functiei p53 prin mutatie permite celulelor cu ADN modificat sa ramana in populatia proliferativa, eveniment indispensabil expansiunii unei clone celulare canceroase.
Gena p53 - continuare
p53 este modificata prin mutatii punctiforme la nivelul zonei ce codifica domeniul de legatura a p53 cu ADN.
Aceste mutatii impiedica plierea corecta a acestui domeniu proteic si perturba interactiunea p53 cu tintele sale specifice din ADN
Proteinele mutante sunt extrem de stabile si se acumuleaza in mediu celulelor canceroase, facand posibila detectarea lor prin IHC in tumora primitiva sau metastaze
In celulele normale degradarea p53 este reglata de proteina Mdm2.
Amplificarea MDM2 este frecventa in osteosarcoame si in tumori cerebrale. MDM2 se comporta ca o oncogena tinand cont ca amplificarea sa determina inactivarea unei gene supresoare tumorare.
Gena CDKN2A
Situata pe bratul scurt al cromozomului 9 (9p22)
Inhiba kinaza ciclin dependenta 2 (CDK2)
Este unica deoarece contine 2 cadre de lectura distincte, cu 2 promotori diferiti, acelasi ADN fiind utilizat pentru a sintetiza 2 proteine diferite:
P16 reprezinta o “frana” a ciclului celular
P16 este un inhibitor al CDK4 si CDK6, ce se asociaza ciclinei D1 in faza G1 a ciclului celular.
Pierderea sa creste durata de viata a celulei cu evitarea apoptozei
P14ARF (ARF=Alternative Reading Frame)
Activarea P14 ARF blocheaza Mdm2 avand drept consecinta acumularea si activarea p53
Locusul ocupat de CDKN2A este alterat prin:
Pierderea unei alele
Mutatii
Hipermetilare
Gena DCC
Este situata pe comozomul 18q
Codifica o proteina cu rol de receptor pentru molecula NETRIN-1 (ghideaza orientarea axonului)
Este similara N-CAM (molecule de adeziune celulara neurale)
Reprezinta un substrat pentru caspaza 3
Induce apoptoza in celulele in care calea FAS/FASL e blocata
Blocheaza apoptoza cand molecula NETRIN-1 e cuplata
Pierderea expresiei genelor DCC este intalnita in mai multe tipuri de tumori.
In cancerul colorectal metastazat s-au identificat mutatii la nivelul DCC, ceea ce sugereaza ca functia normala a proteinei codificata de DCC este importanta in prevenirea invaziei si/sau metastazarii.
SINDROAME DE CANCERE FAMILIALE
Sindroame de cancere familiale
Sunt transmise ca un caracter recesiv ce presupune mostenirea unei alele mutante si a unei alele normale a unei gene supresoare tumorale
Exemple:
Retinoblastomul
Polipoza adenomatoasa familiala
Melanomul malign ereditar
Cancerul mamar si ovarian familial
Cancerul colorectal nonpolipozic ereditar
Tumora Wilms ereditara
Sindromul “Li Fraumeni”
Neoplaziile endocrine multiple
Retinoblastomul
Retinoblastomul poate apare atat in forma sporadica cat si familiala
Forma sporadica se dezvolta in primii 7 ani de viata si este in general unilaterala
Forma familiala apare in primul an de viata si este bilaterala
Gena responsabila de aparitia retinoblastomul familial a fost identificata pe cromozomul 13q14 si a fost denumita RB1
RB1 codifica o proteina nucleara ce se leaga de factorii de transcriptie si-i inactiveaza
Proteina Rb1 se cupleaza cu ciclina D si E2F impiedicand tranzitia celulelor din faza G1 in faza S a ciclului celular
Rb1 inhiba capacitatea E2F de a se lega de ADN si a initia transcriptia genelor necesare sintezei ADN

Polipoza adenomatoasa familiala Se caracterizeaza prin dezvoltarea unor multiple adenoame intestinale care progreseaza intr-un procent de 100% spre cancer colorectal
Este o boala sistemica in care pot apare si:
Carcinoame sau adenoame duodenale, tumori desmoide, osteoame mandibulare, tumori epidermoide cutanate, hipertrofia congenitala a epitelului retinian pigmentar
Este determinata de o mutatie a genei APC situata pe cromozomul 5q21 ce determina formarea unei proteine APC scurtate
In celulele normale proteina APC induce degradarea beta-cateninei, o glicoproteina cu rol in adeziunea intercelulara si semnalizarea intracelulara
Mutatii in gena APC au fost identificate in 80% din cancerele colorectale sporadice
Melanomul malign ereditar
Gena responsabila de aparitia acestei maladii este situata pe cromozomul 9p21
Codifica o proteina cunoscuta sub denumirea de p16 ce inhiba activitatea kinazelor ciclindependente
Inhibitorii CDK moduleaza mecanismul prin care celulele strabat faza M a ciclului celular si replicarea ADN
Genele ce codifica inhibitorii CDK actioneaza ca gene supresoare tumorale iar mutatiile la nivelul acestora favorizeza dezvoltare tumorala
Cancerul mamar si ovarian familial
Au fost identificate 2 gene asociate sindromului:
BRCA1-pe cromozomul 17q21
BRCA2-pe cromozomul 13q12
In familiile cu incidenta crescuta a cancerului mamar (cel putin 4 membri) 50% din indivizii afectati au mutatii in gena BRCA1 si 30% in BRCA2
In familiile cu incidenta crescuta atat a cancerului mamar cat si ovarian 75% sunt atribuibile modificarilor BRCA1 si 23% BRCA2
BRCA2 este mai frecvent asociata cu cancerul mamar la barbat si cancerul prostatic
Mostenirea unei mutatii in BRCA1 determina un risc de peste 80% de a face cancer mamar
Functia proteinelor codificate de BRCA1 si BRCA2 nu este cunoscuta.
Cancerul colorectal nonpolipozic ereditar
Diagnosticul se pune pe baza criteriilor Amsterdam:
Minim 3 membrii ai unei familii prezinta sindromul si unul dintre ei este ruda de gradul unu cu ceilalti doi
Cancerul colorectal apare pe parcursul a cel putin 2 generatii
Cel putin o tumora este depistata sub 50 ani
In aceste tumori apar mutatii in microsatelitii (secvente repetitive scurte de mono, di, trinucleotide interpuse in genomul normal) ADN-ului
In peste 70% din cazuri se identifica mutatii in una din cele 4 gene ce repara imperecherea defectuoasa a nucleotidelor (MLH-1, MSH-2, PMS-1, PMS-2)
Aceste gene codifica proteine ce recunosc, excizeaza si repara cuplarea inadecvata a nucleotidelor astfel prezervand integritatea genomului.
Sindromul Li-Fraumeni
Pierderea ereditara a p53 determina aparitia sindromului familial “Li-Fraumeni”
Sindromul “Li-Fraumeni” se caracterizeaza prin aparitia unui spectru larg de tumori maligne:
Osteosarcoame,
Sarcoame de tesuturi moi
Leucemii
Tumori cerebrale
Tumori mamare
Tumori maligne adrenocorticale
50% din pacientii cu acest sindrom dezvolta o tumora maligna pana la varsta de 30 de ani, acest procent ajungand la 90% la 70 de ani.
Terapia genica experimentala a demonstrat ca este posibila restaurarea functiei p53 in celulele care au pierdut gena.
S-au sintetizat medicamente tinta pentru restaurarea functiei p53 mutante

TELOMERI Reprezinta extremitatile cromozomilor eucariotelor.
Sunt esentiali pentru mentinerea stabilitatii cromozomiale
La vertebrate sunt alcatuiti dintr-o secventa repetitiva de nucleotide TTAGGG
La fiecare diviziune celulara telomerii celulelor somatice normale se scurteza cu un numar variabil de nucleotide (50-150)
Existenta telomerilor asigura replicarea completa a cromozomilor si previne degradarea capetelor terminale ale acestora
Atunci cand telomerii unui cromozom ajung sub o lungime critica celula respectiva iese din ciclul celular, devine incapabila de replicare si imbatranita.
Fossel a descris telomerii ca “un ceas al imbatranirii replicative”.
Celulele normale au o capacitate limitata de proliferare ceea ce reprezinta o bariera pentru carcinogeneza.
Telomeraza
Este o enzima ce permite sinteza unui nou ADN telomeric, ce inlocuieste secventele pierdute in cursul diviziunilor anterioare.
Lipseste din aproape toate celulele umane normale
In 85% din cancere este supraexprimata
Dozarea telomerazei:
Nu face inca parte din practica clinica de rutina
Suscita un interes considerabil in diagnosticul si prognosticul cancerului
In sedimentul urinar poate fi utilizata in diagnosticul cancerului vezicii urinare
Poate fi predictiva pentru evolutia neuroblastomului
Telomeraza Manipularea genetica a subunitatilor catalitice ale telomerazei, hTERT, a determinat inhibitia ctivitatii acesteia in celulele canceroase cu:
Limitarea proliferarii
Moartea celulara
Aparitia unei noi forme de tratament cu inhibitori de telomeraza
Exista tumori la care procesul de conservare a telomerilor este independent de telomeraza fiind produs printr-o alungire alternativa a telomerilor
APOPTOZA
Apoptoza - definitie Reprezinta un proces fiziologic care are loc la nivelul celulei,
Inscris in programul genetic al celulei,
Se desfasoara cu consum energetic,
Are mecanisme biochimice proprii,
Declansarea apoptozei duce la moartea celulei.
Nu e insotita de fenomene inflamatorii

Este un mod de moarte celulara ce faciliteaza procese fundamentale: Dezvoltarea (suprimand tesuturile nedorite in cursul embriogenezei)
Raspunsul imunitar (eliminand celulele T autoreactive)
Aspecte comparative intre necroza si apoptoza
Apoptoza vs Necroza
Apoptoza - etapeSe desfasoara in 3 etape:
Etapa reglatoare:
cuprinde toate caile de semnalizare ce angajeaza o celula in procesul mortii celulare.
Are rol in controlul proliferarii, diferentierii celulare, raspunsului la stres, mentinerii homeostaziei
Etapa efectoare:
Au fost identificate 13 proteaze care induc descompunerea structurii celulare in cursul apoptozei: caspazele 1-13
Etapa de digestie:
Are loc recunoasterea resturilor celulare si eliminarea prin digestie de celulele vecine
Apoptoza – etapa reglatoare
S-au identificat 2 cai principale de semnalizare a apoptozei

Calea intrinseca: Este initiata de:
O carenta in factori de crestere sau hormoni (corticosteroizi)
Leziuni ADN induse de:
Radiatii ionizante in doze mici si moderate
Radiatii UV-stimuleaza apoptoza in tesutul cutanat
Medicamente citotoxice: tamoxifen, etopozid, cisplatin, vinblastina
Se realizeaza prin intermediul mitocondriilor

Calea extrinseca: Depinde de modificarile conformationale ale anumitor receptori membranari dupa cuplarea cu liganzii specifici.
Inducerea apoptozei prin alterarea ADN
Apoptoza – calea intrinseca
Medicamentele citotoxice induc apoptoza prin:
Modificari critice in mitocondrii.
Translocarea Bax din citozol in mitocondrie cu eliberarea citocromului c.
Prezenta citocromului c in citoplasma:
Determina pierderea potentialului transmembranar.
Activeaza caspaza 9, care la randul ei activeaza caspaza 3.
Formeaza un complex cu Apaf-1 procaspaza 9 si ATP numit “apoptozom”.
Bcl-2 si Bcl-xL suprima apoptoza:
Impiedicand eliberarea citocromului c.
Interferand cu activarea caspazelor prin citocromul c si Apaf-1.
Apoptoza – calea intrinseca
Apoptoza – calea intrinseca
Apoptoza – calea extrinseca
La suprafata celulei exista receptori tanatogeni ce pot fi activati de molecule de semnalizare:
Factori de crestere sau substante inrudite
Receptorii tanatogeni cel mai bine caracterizati sunt: FAS si TNFR-1
Receptorii tanatogeni sunt alcatuiti dintr-un:
Domeniu extracelular- de care se leaga ligandul specific
Domeniu intracelular – secventa omologa citoplasmatica numita “domeniul mortii”
Domeniu intracelular al receptorilor FAS si TNFR-1 este aproape identic, avand rol in transductia semnalului apoptoic.
Apoptoza – calea extrinseca - continuare
Receptorii tip FAS sunt exprimati in numar mare pe celulele din:
Ficat, inima, pulmon, ovar
Limfocitele T umane activate
Celulele T leucemice (HTLV-1)
Foitele embrionare
Activarea receptorului FAS de ligandul sau specific (FASL sau CD95L) determina:
O modificare conformationala a receptorului
Interactiunea “domeniului mortii” cu molecula adaptatoare FADD
Activarea procaspazei 8
Sistemul FAS/FASL are un rol important in apoptoza fiziologica:
Apoptoza limfocitelor T activate la sfarsitul raspunsului imun
Distrugerea celulelor tinta infectate viral
Distrugerea celulelor tumorale de limfocitele T citotoxice si celule NK
Distrugerea celulelor inflamatorii din teritorii privilegiate imunologic - ochiul
Apoptoza – calea extrinseca - continuare
In anumite tipuri de celule apoptoza indusa de medicamente este asociata cu activarea Fas
Radiatiile UV activeaza receptorul Fas in absenta ligandului.
TRAIL (ligandul inductor al apoptozei legat de TNF-Apo-2L)
induce moartea celulara numai in celulele transformate sau tumorale
28% din aminoacizii din TRAIL sunt identici cu cei din FasL
Apoptoza – calea extrinseca
Apoptoza etapa efectoare
Caspazele reprezinta proteaze cu rol in descompunerea structurilor celulare in cursul apoptozei.

Sunt secretate sub forma de zimogeni inactivi.
Se impart in 2 categorii:
Caspaze initiatoare – 8, 9, 10 – semnalizeaza apoptoza si activeaza caspazele efectoare
Caspaze efectoare – 3, 7 – determina modificari morfologice celulare
Se cunosc peste 60 de substraturi ale caspazelor (majoritatea clivate specific de caspaza 3):
Componentii cheie ai citoscheletonului (actina, laminina, etc)
Enzimele implicate in metabolismul si repararea ADN (poli-polimeraza si proteinkinaza dependenta de ADN)
Kinazele implicate in controlul ciclului celular
Apoptoza - implicatii terapeutice
Pe modele animale s-a constatat ca supresia BCL-2 de o oligonucleotida antisens intarzie cresterea tumorala
Acesta observatie face obiectul unor studii clinice

Se evalueaza posibilitatea utilizarii TRAIL recombinant pentru a induce apoptoza in celulele maligne
TRAIL reprezinta baza tratamentului leucemiei promielocitare cu acidul tout-trans retinoic

Utilizarea unor inhibitori ai caspazelor in tratamentul bolilor degenerative caracterizate printr-o apoptoza excesiva

Butiratul, un acid gras cu lant scurt produs prin fermentatia bacteriana a fibrelor alimentare, determina in vitro:
Stimularea apoptozei, inhibarea cresterii, favorizarea diferentierii
Posibil rol in prevenirea cancerului colorectal

Ciclooxigenaza intervine in modularea apoptozei celulelor intestinale prin modificarea exprimarii BCL-2
Inhibitorii ciclooxigenazei (aspirina si medicamente similare) pot stimula apoptoza si inhiba formarea tumorilor

Dr medic Karol Chami   (art,important)