Le prédiabète tip 2C

Le diagnostic du diabète et du prédiabète

Pour bien comprendre la notion de prédiabète , il est important de réviser comment les critères actuels du diagnostic du diabète ont été établis. On peut porter un diagnostic de diabète lorsqu’ à deux reprises on obtient des glycémies à jeun supérieures à 7.1 mmol/l ou lorsqu’un patient présente des symptômes manifestes de diabète décompensé  ( perte de poids , polyurie , nycturie ) et des glycémies supérieures à 11.1 mmol/l . De plus, un diagnostic de diabète peut être porté lorsqu’un patient  de plus de 40 ans ou ayant d’autres critères cliniques à deux reprises des valeurs de glycémie 2 heures après l’ingestion de 75 grammes de glucose supérieures à 11.1 mmol/l . Ces critères diagnostiques du diabète ont été émis à la suite d’études d’observations qui ont déterminé les valeurs de glycémies auxquelles correspondent l’apparition des complications micro vasculaires du diabète (rétinopathie). Toutefois la définition actuelle du diabète ne considère pas dans l’établissement du diagnostic la principale complication qui afflige plus de 75% des patients, soit  les atteintes cardiovasculaires. Plus de 50 % des diabétiques de type 2 ont au moment du diagnostic du diabète déjà des atteintes cardiovasculaires manifestes.

L’étude  Européenne DECODE a permis d’établir qu’une proportion importante des diabétiques ont des valeurs de glycémie à jeun normales ( < 7.0 mmol/l ) , le diagnostic ne pouvant être porté que par le test de tolérance au glucose de 75 grammes ( 30% des patients diabétiques adultes ( 1  ).  L’étude DECODE et la plupart des autres  études populationnelles ont démontré de plus que les complications cardiovasculaires ne sont corrélées qu’avec les valeurs de glycémie post-prandiales et non avec les valeurs de glycémies à jeun. Le test de tolérance au glucose permet donc de dépister de nouveaux diabétiques, mais également d’identifier aussi les prédiabétiques .

Au congrès de l’ADA 2009 (American Diabetes Association) un groupe de travail a présenté des propositions visant à permettre le diagnostic du diabète à partir d’une ou deux valeurs d’HBAiC. On pourrait faire le diagnostic de diabète à partir d’une valeur d’HBAiC de plus de 6.5% et le diagnostic de prédiabète  avec une HBAiC de plus de 6 % ( chez des patients avec facteur de risques). Cela pourrait simplifier le travail de dépistage puisque le recours à des tests de tolérance au glucose implique du temps et de l’argent.

Conséquences d’un prédiabète

Le patient prédiabétique devrait être défini comme le patient  à risque de développer à court terme un diabète. Son dépistage précoce devrait permettre de retarder ou d’éviter les montées de glycémie reliées à l’apparition des complications microvasculaires du diabète grâce à des interventions pharmacologiques et non pharmacologiques. Des recherches récentes démontrent que le prédiabétique peut déjà avoir des complications microvasculaires reliées à l’hyperglycémie . La rétinopathie diabétique se retrouve prospectivement chez 7.9 % de prédiabétiques après trois ans d’observation (2) . Des sujets prédiabétiques, lorsque suivis par des biopsies nerveuses, démontrent précocement une perte de densité des fibres nerveuses à la cuisse proximale (3) . On estime que 40% des patients porteurs d’une neuropathie idiopathique ont un état de prédiabète . Au moment du diagnostic d’insuffisance cardiaque congestive, 30% des patients sont déjà diabétiques et 30 % des autres répondent au critère de prédiabète .

Le diagnostic de prédiabète

Les valeurs choisies pour le  diagnostic de prédiabète sont un compromis statistique qui permet de dépister le plus  grand nombre de sujets susceptibles de développer le diabète tout en écartant le maximum de patients qui ne développeront pas la maladie à court terme. Certaines caractéristiques cliniques permettent d’identifier les sujets plus à risque de développer du diabète. Ces sujets  devraient avoir un test de tolérance au glucose.

Sujets plus à risque de développer du diabète

Glycémie à jeun entre 5.7 et 7 mmol/l + valeur 2 heures post 75 gr glucose entre 7.8 et 11 mmol/l + un des caractéristiques suivantes :

Patient de plus de 40 ans
Patient noir ou d’origine hispanique
Histoire de diabète gestationnel
Hypertension
Cholestérol HDL ou triglycérides élevés
Insuffisance cardiaque
Maladie vasculaire périphérique
Schizophrénie ou maladie bipolaire
Obésité abdominale avec syndrome métabolique
Histoire familiale de diabète de type 2
Syndrome des ovaires polykystiques

Un outil de dépistage validé en Finlande permet à l’aide d’un questionnaire rapide d’identifier  les patients nécessitant un test de tolérance au glucose (3). Cet outil simple peut être utilisé dans le dépistage de masse des prédiabétiques.

Lorsqu’un patient répond aux critères cliniques et biochimiques du prédiabète, le risque de développer un diabète est d’environ 30 % sur 3 ans. La principale étude validant cette dernière affirmation est l’étude du DPP (Diabetes Prevention Program) où plus de 3000 sujets prédiabétiques vivant aux États-Unis ont été traités de façon prospective par un traitement usuel (groupe d’observation) ou par traitement ( modifications régime de vie ou pharmacologique) . Des études finlandaise, chinoise et indienne ont confirmé la validité des critères diagnostiques du prédiabète dans d’autres populations que caucasiennes.

Le diagnostic de prédiabète ne peut pas avec des glycémies postprandiales prises après des repas standard. Il n’est pas nécessaire de répéter le test de tolérance de 75 gr une deuxième fois pour porter le diagnostic de prédiabète.

Prévalence du prédiabète

La prévalence au Canada du prédiabète n’est pas connue. Dans une étude récente faite en Australie environ 16.4% de la population adulte  de plus de 25 ans serait prédiabétique (3). Il est certain aussi que la prévalence du prédiabète sera plus élevée dans les communautés autochtones ou à forte concentration d’immigrants de l’Asie du Sud-Est. De ces  adultes avec un diagnostic de prédiabète on peut s’attendre qu’environ 50% développent un diabète sur 10 ans, mais, en revanche environ 25% des sujets verront leur tolérance au glucose se normaliser (1).

La progression du pré diabète vers le diabète

Les mécanismes conduisant au diabète commencent à être élucidés.  D’abord un terrain génétique prédisposant. L’étude des d’Indiens Pimas (sud de la Californie) nous a permis de comprendre qu’il existe dans les familles de patients destinés à être diabétiques des réponses insuliniques anormales face à des charges en glucose et ce très précocement.  Cette perte précoce de la capacité sécrétoire des cellules bêta vient d’être démontrée récemment (4). La détérioration de la fonction des cellules bêta est favorisée par un état de malnutrition foetale (les enfants de petit poids étant plus sujets au diabète que les enfants de poids normal). De plus on incrimine de plus en plus une partie de la détérioration de la capacité de sécrétion en insuline à partir de l’âge adulte à l’action d’inducteurs d’apoptose (mort cellulaire programmée).

L’accumulation de graisse viscérale qui survient à partir de l’adolescence est nocive pour la fonction résiduelle de sécrétion en insuline  (la production par les adipocytes d’acides gras libres ou d’agents inflammatoires comme la TNFalpha ont une influence sur l’accélération de l’apoptose).  La déficience remarqué chez les diabétiques de type 2 de production par les l’intestin  d’incrétines (GLIP-1) et la sécrétion inappropriée par les cellules alpha du  pancréas de glucagon  induisent un déclin de la capacité sécrétoire des cellules bêta. Le maintien d’une insulinorésistance élevée en termes musculaire et hépatique est l’autre élément incontournable dans la genèse du diabète de type 2 .

Prise en charge du prédiabétique

Face à cette pathophysiologie complexe de la progression vers le diabète de type 2, il apparaît rapidement illusoire que l’on pourra parvenir à éviter le diabète chez tous nos patients. Il est même probable que nos succès initiaux de prévention s’avéreront à long terme moins efficaces.

Deux considérations thérapeutiques doivent guider ici les actions des intervenants.

1) Éviter les montées des glycémies et de retarder le moment du diagnostic du diabète
2) Éviter par des interventions précoces multirisques les complications macrovasculaires.

Comment prévenir le diabète

1) modification des habitudes de vie et de l’alimentation

L’étude américaine  du DPP, faite sur 3000 sujets, a permis d’établir que la perte de poids  grâce à des modifications alimentaires soutenues par l’exercice permet de diminuer le risque de diabète de 50% en trois ans. Dans cette étude, les sujets du groupe traité avait une évaluation alimentaire individualisé par une nutritionniste suivie d’une  vingtaine de rencontres de groupe espacé sur une période de trois ans. On préconisait une diminution des gras (saturés) dans l’alimentation, d’une augmentation des fibres et on visait aussi une perte de poids de 5 à 7 % sur trois ans. Les patients avaient accès aussi à des séances d’exercices sous supervision. On encourageait les patients à faire 150 minutes ou plus d’exercice en fractionnant le travail en au moins trois séances. Une perte de poids de 5.6 kg a été obtenue dans le groupe expérimental par rapport au groupe témoin sur une période de deux ans et huit mois; 57% des patients ont réussi à  faire 150 minutes d’exercice pendant les trois années de l’étude. Tous ces changements ont amené une réduction de l’incidence du diabète de 58 % (5).

L’étude de prévention finlandaise (DPS) nous apporte des renseignements précieux. Une perte de poids de 5 % obtenu grâce à un programme intensif de diète et d’exercices a permis de réduire l’incidence du diabète de 58%. Les objectifs visés dans le programme d’intervention étaient d’au moins 30 minutes d’exercices par jour d’intensité modérée à intense (programme structuré), une réduction du poids d’au moins 5 %, un total de gras ingéré de moins de 30 % des calories totales et de 10% des calories en gras saturés et une augmentation des fibres dans l’alimentation de 15 gr/1000 calories ingérées. Au moins deux heures et demi de marche par semaine et ce indépendamment de l’effet de la diète semble diminuer le risque de diabète de 63 % (6).

Les participants à cette étude recevaient dans le groupe traité des conseils diététiques détaillés et individuels, avec sept rencontres durant la première année et tous les trois mois par la suite. La perte de poids tout au long de l’étude (un peu plus de quatre ans) était reliée à l’augmentation des fibres dans la diète, la diminution en gras et à la  réduction de la densité énergétique. La perte de poids en trois ans chez les sujets avec une diète faible en gras et riche en fibre a été de trois kilos, ce groupe étant celui avec la diminution la plus significative du risque de diabète. L’étude DPS nous démontre l’importance d’avoir des interventions structurées. Une seule modification alimentaire est une stratégie moins efficace que la recherche de plusieurs modifications en même temps (7).

Les deux études phares DPP et DPS nous ont montré l’importance de la perte de poids, d’une diète faible en gras saturé et riche en fibres. De nouvelles données soulignent l’importance de l’intensité de l’exercice et de sa durée dans la prévention du diabète.

L’analyse faite sur des registres de plus de 20 000 joggers a démontré, sur une période de plus de 10 ans, que les patients capables de courir plus de 8 km par semaine à la fin de la période d’observation avait une diminution du risque de diabète indépendamment du poids de départ. De plus les patients qui parvenaient à augmenter la durée de l’exercice intense pouvaient voir réduire leur risque de diabète de plus de 90%. Il faut donc encourager vos patients à continuer à faire de l’exercice régulièrement et si possible d’en augmenter l’intensité (13). Dans toutes les études de prévention, le recours à un kinésiologue faisait parti du programme de prévention. Des modifications alimentaires à elles seules ne peuvent pas être considérées comme suffisantes au stade du prédiabète.

Le prix de programme de prévention  est de  plus de 1300 $ par patient, mais le rapport coût-bénéfice (QLYTE) demeure très favorable  (8000 $ par diabète prévenu) (9). Dans un contexte québécois, le Dr Jean Pierre Després et son équipe au PPMC de Québec a suivi une population de patients prédiabétiques tirés de plus de 2000 patients à risque.  Dans son étude SYNERGIE, les patients recevaient des conseils alimentaires simples où on visait la baisse des gras saturé, la réduction pondérale et le choix d’aliments faibles en densité énergétique. Un programme supervisé d’exercice de groupe était offert gratuitement aux participants et lorsque le sujet optait pour ne pas faire d’exercice de groupe et préférait faire de l’exercice individuel un suivi par le kinésiologue était quand même fait. Les résultats partiels de SYNERGIE ont été présenté à l’ADA  2009 et sont très encourageants. Les sujets du groupe avec intervention active ont perdu environ 5 kilos et 5 cm de tour de taille. La plupart des paramètres biologiques (marqueurs inflammatoires, bilan lipidique poussé) se sont amélioré et on a diminué l’apparition du diabète de 50 %. Le coût de l’intervention a été établi à environ 1200$ par année. Reste à voir si on peut reproduire le programme à moindre cout dans une intervention populationnelle plus large.

Le rôle de la pharmacothérapie dans la prévention du diabète

Dans l’espoir d’améliorer  la diminution du risque de diabète amené par les modifications du style de vie, plusieurs études impliquant l’utilisation de médicaments  ont été entreprises au cours des 10 dernières années. Jusqu’à maintenant aucune intervention précoce pharmacologique chez l’humain ne semble influencer le déclin progressif des cellules bêta. À l’arrêt de la médication, on perd rapidement une bonne partie des bienfaits, ce qui fait dire à certain critiques de ces interventions précoces que dans la plupart des cas on abaisse les  glycémies sans modifier vraiment la pathophysiologie sous-jacente de la progression vers le diabète.

Le glucophage

Dans la DPP, un tiers des participants a pris pendant trois ans du glucophage. Le passage vers le diabète semble avoir diminué de 28 à 22 %. La médication semblant plus efficace dans les sous-groupes de patients de moins de 60 ans et avec IMC de plus de 30 kgs/m2. L’arrêt de glucophage a amené dans les mois suivants une perte de l’efficacité de prévention de plus de 75 %. Cette médication demeure en pratique utile parce que peu dispendieuse et parce qu’elle aide à limiter le gain de poids. Les principaux effets secondaires sont les nausées, la diarrhée et les douleurs abdominales qui se retrouvent chez plus de 25 % des sujets. La médication est contre-indiquée en présence d’insuffisance rénale (clearance < 30 ml/min). De plus elle est accessible sur tous les formulaires provinciaux de remboursement de la médication.

La metformine a été également démontrée efficace pour limiter le gain de poids associé à la prise d’antipsychotiques atypique. Les jeunes  schizophrènes, et particulièrement les jeunes femmes, sont affligées de gain de poids considérables à la suite de la prise de certains antipshycotiques. Le dépistage et le suivi métabolique est depuis trois  ans environ devenu une norme de pratique en psychiatrie au Canada. Des initiatives heureuses de prévention du diabète commencent à apparaitre un peu partout au Québec et au Canada dans cette population malheureusement précocement affligée par cette condition. Au centre Wellness à Québec, entre autres exemples. Les règles de remboursement de la RAMQ permettent l’utilisation de la metformine chez ces patients qui ont souvent peu accès au régime d’assurance médication privé.

L’acarbose

L’acarbose est un hypoglycémiant oral dont le mode d’action est de retarder l’absorption du glucose au niveau intestinal.  La prise d’acarbose a été démontrée comme diminuant le risque de diabète de 36 % (10). Ce médicament semble diminuer aussi les complications cardiovasculaires chez les prédiabétiques. Son utilité est limitée par les flatulences et les diarrhées associées à son usage régulier. Toutefois ce médicament  se retrouve sur le formulaire général de la RAMQ et des copies génériques existent à faible coût. De plus le suivi des sujets traités dans l’étude STOP semble démontrer après sept ans une diminution du risque cardiovasculaire. Le petit nombre d’événements empêche de porter des conclusions définitives sur l’aspect préventif cardiovasculaire.

La rosiglitasone

L’étude DREAM a voulu démontrer chez plus de 1500 prédiabétiques l’utilité soit d’un médicament utilisé généralement pour le traitement de l’insuffisance cardiaque ou de l’hypertension (le ramipril ) ou encore d’un hypoglycémiant oral (la rosiglitasone : médication stimulant les PPAR gamma, ce qui amène une répartition des graisses viscérales et du foie vers le muscle et qui augmentent les transporteurs du glucose au niveau musculaire entre autres modes d’action de cette médication complexe ). Le ramipril, bien que diminuant légèrement les glycémies,  n’a pas permis de diminuer l’apparition du diabète. La rosiglitasone a diminué le  diabète de 62 %. La rosiglitasone semblait plus efficace chez les patients  au tour de taille élevé. Toutefois une augmentation possible (mais faible) du risque cardiovasculaire  et une augmentation certaine du risque de fractures  distales (pas les mêmes sites  osseux que l’ostéoporose classique) semblent tempérer pour le moment  l’utilisation de la rosiglitasone chez de jeunes patients en prévention. De plus cette  médication est associée à un gain de poids constant (9). Elle n’est pas remboursée en prévention par le gouvernement provincial.
Dans l’étude TRIPOD, une autre glitasone maintenant retirée du marché en raison se toxicité hépatique, avait démontré un effet préventif du diabète chez un groupe de femmes avant antécédents de diabète gestationnel.

Orlistat

Ce médicament est un inhibiteur partiel de la lipase et crée une malabsorption partielle des gras. L’indication première de l’orlistat est d’aider à la perte de poids et son maintien. Dans l’étude Xendos, environ 3304  non diabétiques avec excès de poids ont pris la médication dans un essai réparti au hasard et contrôlé en plus d’une intervention ciblant des modifications des habitudes de vie. L’orlistat a permis une perte de poids supplémentaire de 6.9 kg dans le groupe traité contre 4.1 kg dans le groupe contrôle. L’orlistat s’est avéré un médicament très efficace dans la prévention du passage vers le diabète (passage vers le diabète 6.2 vs 9.0 %). Une méta analyse publiée dans le Lancet semble démontrer que la prise de l’orlistat est la méthode préventive la plus efficace,  devant les autres médications déjà mentionnées et même devant un programme structuré de diète et d’exercice (nombre de patients à traiter pour sauver un diabète avec orlistat sur 3 ans : 4)   (10). Il y a peu d’effets secondaires sérieux avec cette médication. Toutefois son coût est prohibitif (140$ mois) et elle n’est pas remboursée dans la plupart des cas par les assureurs privés. De plus, plus de 50% des patients cessent la médication en raison d’intolérance digestive ou par manque d’efficacité sur la perte de poids. L’arrivée sur le marché américain d’un générique beaucoup  moins cher laisse présager à court terme une utilisation accrue  de cette médication dans la pratique courante.

La chirurgie bariatrique

La chirurgie bariatrique est actuellement recommandée pour le traitement de l’obésité morbide ou pour le  patient avec indice de masse corporelle (IMC) élevé et plusieurs facteurs de risque. La perte de poids importante attribuable à ce type d’intervention permet de faire régresser ou de normaliser l’intolérance au glucose chez le prédiabétique et de diminuer le risque de progression vers le diabète. Un des mécanismes incriminés est l’augmentation rapide du taux d’incrétines (GLIP-1) associé à certains types de chirurgie bariatrique. Un taux de complications sérieuses,  incluant la mort, peut se retrouver chez 5% des patients opérés. L’accessibilité de cette chirurgie au Québec limite le nombre de patients pouvant être opérés et un temps d’attente de trois ans ou plus est souvent la norme. Il s’agit probablement du meilleur traitement préventif du diabète chez les patients chez qui elle est pratiquée. Elle constitue, dans les cas d’obésité morbide, une procédure améliorant à la fois la qualité et la durée de vie. Les données à long terme d’une grande cohorte de patients opérés par bypass intestinal (étude dite suédoise) ont été  présentées en 2009 dans le NEJ. Les résultats sur la baisse de mortalité et de morbidité sont absolument spectaculaires. L’an dernier plus de 800 000 opérations pour  l’obésité ont été faites aux États-Unis l’an dernier. Des opérations dites de transposition intestinale où l’on insère un petit segment d’anse grêle distale proximalement près du duodénum sont intrigantes : les sujets opérés voient une régression rapide de leur intolérance en glucose et ce sans aucune perte de poids (ADA 2009 ).

Autres médications à l’étude

Plusieurs autres études impliquant des milliers de sujets sont en cours dans la prévention du diabète impliquant l’utilisation d’ARAS (inhibiteurs des récepteurs de  l’angiotensine , du rimonabant -inhibiteur des récepteurs endocannaboides au cerveau et en périphérie - et de sulfonylurés à très courte action pouvant contrecarrer la montée des glycémies postprandiales. Des études sont en cours ou  débuteront sous peu avec les inhibiteurs de la DDP4, de la liraglutide (GLIP-1 mimétique injectable ) ou des inhibiteurs de la réabsorbtion du glucose au niveau rénal. Plusieurs de ces médicaments sont de plus intéressants parce qu’ils améliorent la tolérance au glucose tout en limitant ou diminuant de façon appréciable le poids.

Conclusion

Le  test de tolérance au glucose est utile pour dépister une population de patients à fort risque de développer du diabète à court terme. Un programme structuré d’exercice et de diète est bien démontré comme une intervention très efficace dans la prévention du diabète. La médication (glucophage, acarbose, rosiglitasone ou orlistat) devrait être réservée aux patients incapables de maintenir leur poids, réfractaires ou incapables de participer à un programme d’exercices.  Les interventions en nutrition devraient favoriser une diète hypocalorique, à faible densité énergétique, riche en fibres solubles et faible en gras saturé. Le recours à la chirurgie bariatrique fait partie maintenant des traitements éprouvés, efficaces et recommandables chez certains patients.

Bibliographie

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10. Chiasson, JL. Lancet, 2002 359. 2072-7.


11. Lancet vol 368 2006 , 1096-1105 . The effect of rosiglitasone on the frequency pf diabetes in patients with impaired glucose tolerance : a randomised controlled.


12. Alberti K.G. International Diabetes Federation : a consensus on Type 2 diabetes.

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Résumé

Le prédiabète est un concept clinique utile qui permet d’identifier des patients à haut risque de développer du diabète sur une période de 3 ans (30% environ). Le test de tolérance au glucose de 75 grammes est un outil indispensable pour le diagnostic du prédiabète. Une intervention visant 150 minutes d’exercice par semaine avec une réduction du poids couplée avec un régime plus faible en gras saturé et plus riche en fibres est prouvée efficace par des études d’envergure. Le recours à la médication d’appoint en plus des modifications du style de vie est supporté par des études montrant les bienfaits supplémentaires apportés par la metformine, l’acarbose, la rosiglitasone, l’orlistat ou la  chirurgie bariatrique. Aucune intervention pharmacologique n’a été démontrée comme modifiant à long terme la pathophysiologie de la détérioration des cellules bêtas. Le haut taux d’échec des interventions pharmacologiques ou des modifications des habitudes de vie justifient pleinement la poursuite de la recherche de nouveaux moyens de prévention.

Dr medic Karol Chami